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胃癌组织FHIT蛋白表达及其与幽门螺杆菌感染关系

发布日期:2018-10-02 浏览次数[] 文章来源:网络整理

【摘要】  目的 探讨脆性组氨酸三联体(FHIT)蛋白在胃癌组织表达及其与幽门螺杆菌(HP)感染的关系。方法 应用免疫组化PV法检测52例胃癌、30例癌旁组织和48例远癌组织中FHIT蛋白的表达情况,硼酸亚甲蓝染色法检测HP。结果 FHIT蛋白在胃癌组织中的表达明显弱于癌旁及远癌组织(χ2=17.49、36.15,P<0.01);后两者比较差异亦有显著性(χ2=102.67,P<0.01)。胃癌及癌旁组织中,HP阳性组的FHIT蛋白表达弱于HP阴性组(Z=-2.881、-2.550,P<0.05)。FHIT蛋白表达与肿瘤的TNM分期及淋巴结转移有关(Z=-2.124、-2.552,P<0.05)。结论 FHIT蛋白的表达缺失或下降在胃癌发生发展中起着重要作用,HP感染可能通过影响FHIT蛋白表达促使胃癌发生。 
【关键词】  胃肿瘤;蛋白质,脆性组氨酸三联体;螺杆菌感染;免疫组织化学
 胃癌的发生是一个多阶段多步骤的过程,其发生发展与多种肿瘤相关基因和肿瘤抑制基因相关。脆性组氨酸三联体(FHIT)蛋白参与肿瘤的细胞周期调控及诱导细胞凋亡,与细胞增殖有关。已有研究表明,FHIT蛋白在许多恶性肿瘤如肺癌、食管癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、肾癌中都存在表达缺失。且国内外研究显示, FHIT蛋白表达缺失或下降可能在胃癌发生发展中起着关键作用,然而,其表达与幽门螺杆菌(HP)感染的关系却了解很少[1,2]。本文采用免疫组化PV?9000法检测胃癌、癌旁组织及远癌组织中FHIT蛋白表达,探讨FHIT蛋白在胃癌发生发展中的作用及其与HP感染的关系。现将结果报告如下。
  1  材料和方法
  1.1  标本来源
    
  收集我院附属医院病理科2008年1月~2008年5月间胃癌根治手术切除的手术标本52例。所有胃癌病人术前均未行化疗或放疗, 且临床资料完整,其中男34例,女18例;年龄35.9~78.6岁,平均59.8岁;肿瘤位于贲门胃底部8例,胃体部5例,胃窦部39例;肿瘤直径<5 cm组22例,≥5 cm组30例;组织学分型(WHO 标准):腺癌42例(低分化30例,中高分化12例),黏液腺癌8例,印戒细胞癌2例;淋巴结有转移者39例,淋巴结无转移者13例;TNM分期(UICC 2003年制定的TNM分期标准):Ⅰ期+Ⅱ期共13例,Ⅲ期+Ⅳ期共39例;HP阳性者16例。另收集癌旁组织30例(其中伴肠上皮化生22例,伴不典型增生8例),HP阳性者23例;远癌组织48例,经病理证实均为慢性浅表性胃炎,HP阳性者34例。
  1.2  方法
  1.2.1  HP检测  应用硼酸亚甲蓝染色法检测HP, HP专一性定位于胃黏膜上皮细胞表面,染色呈蓝色,螺旋状或S状分布,未发现HP者为阴性(-),余为阳性(+)。
  1.2.2  FHIT蛋白检测  采用免疫组化PV?9000法,兔抗人FHIT多克隆抗体(1∶100)、PV?9000检测试剂盒及DAB显色试剂盒均购于北京中杉金桥生物技术有限公司。免疫组化染色程序按说明书要求进行。PBS代替一抗为阴性对照,乳腺组织为阳性对照。
  1.2.3  结果判定  FHIT蛋白表达于胞浆,出现黄色或棕黄颗粒为阳性。参考文献[3],每张切片随机选取5个高倍视野,每个高倍视野计数200个细胞,观察阳性细胞染色强度,并计数阳性细胞百分数。首先按染色强度记分:0 分为无染色,1分为浅黄色,2分为黄色,3 分为棕黄色;再按阳性细胞百分比记分:阳性细胞<5%为0分,5%~24%为1分,25%~49%为2分, 50%~74%为3分,≥75%为4分。两者相乘0分为阴性(-), 1~3分为弱阳性(+), 4~7分为阳性(?),8~12分为强阳性(?)。
  1.3  统计学处理
    
  采用SPSS 11.5及PPMS 1.5[4]统计软件进行分析,FHIT蛋白在各组、与临床病理参数及HP感染关系的比较采用等级秩和检验(Kruskal?Wallis或Mann?Whitney法),多个样本间两两比较采用Nemenyi法,P<0.05为差异有显著性。
  2  结果
  2.1  FHIT蛋白在胃癌、癌旁及远癌组织中的表达
    
  FHIT蛋白主要表达于正常胃黏膜上皮细胞和癌细胞的胞浆,代写职称论文,在淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞的胞核及胞质也有表达。FHIT蛋白在3组中均有不同程度表达。见表1。3组间的表达强度差异有显著性(χ2=44.696,P<0.001)。FHIT蛋白在胃癌组表达最弱,与癌旁及远癌组比较差异有显著性(χ2=17.49、36.15,P<0.01);其在癌旁组的表达强度亦显著弱于远癌组(χ2=102.67,P<0.01)。癌旁组织中FHIT蛋白在不典型增生组的表达强度亦明显弱于肠上皮化生组(χ2=-2.320,P<0.05)。 
  2.2  FHIT蛋白在胃癌组织中的表达及其与临床病理参数的关系
    
  FHIT蛋白表达与胃癌病人年龄、性别及肿瘤大小、部位、分化程度、组织类型及浸润深度均无关(P>0.05);与肿瘤的TNM分期及淋巴结有无转移有关(Z=-2.124、-2.552,P<0.05)。见表2。
  2.3  HP感染与FHIT蛋白表达的关系
    
  胃癌组中,FHIT蛋白在HP阳性组与HP阴性组中的表达强度差异有显著性(Z=-2.881,P<0.05);癌旁组中,FHIT蛋白在HP阳性组中的表达强度亦弱于HP阴性组(Z=-2.550,P<0.05);而远癌组中FHIT蛋白在HP阳性组与阴性组中的表达差异无显著性(Z=-1.175,P>0.05)。见表3。
  表1  FHIT 蛋白在胃癌、癌旁及远癌组织中的表达(略)
  表2  FHIT蛋白在胃癌组织中的表达及其与临床病理参数的关系(略)
  表3  HP感染与FHIT 蛋白表达的关系组别nFHIT蛋白表达(略)
  3  讨论
    
  胃癌的发生是一个多阶段多步骤的过程, 在其发生演变过程中伴有多种癌基因和抑癌基因的表达异常。当前学者们普遍认为胃癌的发生与许多致癌因素(如幽门螺杆菌感染、亚硝酸盐、高盐饮食)密切相关。 FHIT基因是一种新的抑癌基因,属于组氨酸三联体(HIT)基因家族。BARNES等[5]研究显示,FHIT蛋白是一种典型的Ap3A水解酶。现己知FHIT基因突变将导致Ap3A水解酶活性丧失,引起Ap3A水平升高。而Ap3A是ATP类似物,能抑制蛋白激酶的活性,其水平升高可能增强生长信号传导途径,阻断增殖抑制途径或细胞凋亡通道,导致肿瘤的发生。有学者提出了FHIT?ApnA复合物信号传导模型假说,FHIT?ApnA复合物可能是FHIT蛋白的活性形式之一,其抑制肿瘤的功能可能比其水解酶活性更重要;FHIT蛋白还能作用于mRNA帽类似物,通过影响重要基因mRNA的翻译起到抑癌作用。总之,FHIT蛋白可能通过多种途径发挥抑癌功能。 
    
  本文结果显示,FHIT蛋白在胃癌组织中表达最弱,并且有明显的缺失(27/52),这与国外研究结果一致[6~9],FHIT蛋白在癌旁组织中的表达强度亦弱于远癌组织(P<0.01),FHIT蛋白在3组中的表达强度逐渐升高。而且本研究还显示,在癌旁组织中,FHIT蛋白在不典型增生组中的表达强度亦明显弱于肠上皮化生组(P<0.05),这与KAWA?GUCHI等[10]研究结果相似,他们在对胃癌前病变的研究中显示,FHIT蛋白在黏膜内癌中的表达缺失率(38.2%)高于胃腺瘤(12.5%),两者比较差异有显著性。这提示在胃癌发生过程中FHIT蛋白的表达是一个渐进的过程,其表达缺失或下降在胃癌的发生过程中起着重要作用。本文结果显示,胃癌组织中FHIT蛋白表达与病人性别、年龄及肿瘤大小、部位、分化程度、组织类型及浸润深度均无关(P>0.05),而与肿瘤的TNM分期及淋巴结转移有关(P<0.05),FHIT蛋白表达缺失或下降者多见于TNM分期高及有淋巴结转移的病人,这提示FHIT蛋白的表达缺失在胃癌的发展演化中起着重要作用,与胃癌的侵袭转移有关,这与国外一些研究结果相一致[7~9,11~13]。然而另有一些研究则显示,FHIT蛋白表达与胃癌的临床病理参数无关,LEE等[2]研究35例胃腺癌却发现FHIT mRNA异常与胃癌临床病理参数(年龄、性别、肿瘤位置、TNM分期)无关。有关FHIT蛋白与胃癌临床病理参数的关系尚存在争议,有待进一步研究。 



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